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完成人

秦树存 杨娜娜 姚树桐 焦鹏 田华 翟雷

完成单位

泰山医学院

关键词

内皮祖细胞 血管功能调控

摘要

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是严重危害人类健康的常见病与多发病,我国近年来AS的发病率也呈现逐年上升和年轻化趋势。其中具有明显抗AS功能的高密度脂蛋白(HDL)引人瞩目,HDL的主要蛋白成分APOAI的A型两亲性螺旋结构具有较强的脂质结合能力。其模拟肽D4F不仅能够抑制血脂异常所致的动物AS,而且有可能减少人类AS的发生。内皮细胞功能紊乱是AS发生的始动环节,因此靶向修复血管内皮,纠正内皮细胞功能紊乱,可有效抑制AS的形成和发展。由于成熟内皮细胞是终末分化细胞,其增殖潜能低,在增殖分裂50代之后即会老化,导致成熟内皮细胞修复受损内皮的能力有限。近年来诸多研究表明血管内皮细胞外的干细胞可修复血管大面积创伤,因而提出了内皮祖细胞(EPC)修复假说,即骨髓来源和存在于局部组织,如脂肪组织、血管壁、脾脏中的EPC,平时仅少量释放到循环血液中,而当机体出现大面积内皮损伤或组织缺血缺氧坏死时,机体则动员更多的EPC进入循环血液,继而归巢到损伤部位,进行内皮损伤修复。因此EPC对内皮系统的损伤修复及其完整性的维持具有重要作用, APOAI模拟肽的抗AS作用可能通过增强EPC的...更多

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是严重危害人类健康的常见病与多发病,我国近年来AS的发病率也呈现逐年上升和年轻化趋势。其中具有明显抗AS功能的高密度脂蛋白(HDL)引人瞩目,HDL的主要蛋白成分APOAI的A型两亲性螺旋结构具有较强的脂质结合能力。其模拟肽D4F不仅能够抑制血脂异常所致的动物AS,而且有可能减少人类AS的发生。内皮细胞功能紊乱是AS发生的始动环节,因此靶向修复血管内皮,纠正内皮细胞功能紊乱,可有效抑制AS的形成和发展。由于成熟内皮细胞是终末分化细胞,其增殖潜能低,在增殖分裂50代之后即会老化,导致成熟内皮细胞修复受损内皮的能力有限。近年来诸多研究表明血管内皮细胞外的干细胞可修复血管大面积创伤,因而提出了内皮祖细胞(EPC)修复假说,即骨髓来源和存在于局部组织,如脂肪组织、血管壁、脾脏中的EPC,平时仅少量释放到循环血液中,而当机体出现大面积内皮损伤或组织缺血缺氧坏死时,机体则动员更多的EPC进入循环血液,继而归巢到损伤部位,进行内皮损伤修复。因此EPC对内皮系统的损伤修复及其完整性的维持具有重要作用, APOAI模拟肽的抗AS作用可能通过增强EPC的损伤修复能力并完成对动脉血管壁受损内皮的修复,从而保护内皮系统结构与功能的完整性,最终减少AS的发生。而模拟肽保护和增强EPC功能的细胞内机制很有可能是通过内皮eNOS- NO-VEGF信号途径。 本课题通过流式细胞仪、荧光显微镜、分子生物学、细胞培养等手段,采用在体动物实验和体外细胞水平实验来研究载脂蛋白AⅠ (apoA-Ⅰ)模拟肽在内皮祖细胞参与血管内皮损伤修复中的作用及其机制。结果发现： (1)通过差速贴壁方法分离出具有晚期EPC生物学特性的细胞亚群,并发现又到分离的最适贴壁时间为3天; (2)模拟肽能部分通过PI3K/AKT/eNOS通路来提高内皮祖细胞功能; (3)模拟肽通过激活PI3K/AKT/eNOS 通路和抑制 NF-κB/iNOS通路保护LPS诱导的内皮祖细胞的损伤; (4)模拟肽能通过抑制高脂饮食诱导的体内炎症来提高小鼠外周血和动脉壁EPC数量和功能来修复血管内皮损伤。 上述结果证明模拟肽通过提高内皮祖细胞数量和功能,并抑制炎症因子诱导的内皮祖细胞和血管内皮细胞损伤来修复血管内皮,为抑制动脉粥样硬化发生发展提供新的治疗靶点。根据机体血管内皮系统损伤与修复的平衡理论,阐述内皮祖细胞在维护血管内皮系统保护中的重要中心作用,进而结合申请人模拟肽前期研究的成果,首次在学术上提出载脂蛋白AI模拟肽有可能通过促进内皮祖细胞损伤修复功能保护血管内皮系统的作用,阻止或抑制AS的发生发展。研究高密度脂蛋白的主要蛋白成分载脂蛋白AI模拟肽的抗动脉粥样硬化作用机制,还将会为所有类似结构的模拟肽的应用开发提供符合现代科学进展前沿的新的理论依据。 发表文章： 1)杨娜娜、秦树存等. 单个核细胞分化的命运与动脉粥样硬化. 中国病理生理学杂志,2010. 2)杨娜娜、秦树存等. 小鼠骨髓源单个核细胞在不同时间点贴壁的内皮祖细胞生物学特性. 生理学报, 2011. 3)Nana Yang, Dawei Li, Shucun Qin,et al. The characteristics of endothelial progenitor cells derived from mononuclear cells of rat bone marrow in different culture conditions. Cytotechnology. 2010. 4)焦鹏、秦树存等.泰山白花丹参提取物对H2O2诱导的人脐血内皮祖细胞损伤的保护作用及机制.中国中药杂志,2011. 5)李妍妍,杨娜娜,秦树存. 内皮祖细胞在动脉粥样硬化发生发展不同阶段中的作用. 泰山医学院学报, 2012. 6)Nana Yang, Shucun Qin et al. Pinocembrin, a major flavonoid in propolis, improves the biological functions of EPCs derived from rat bone marrow through the PI3K-eNOS-NO signaling pathway. Cytotechnology. 2013. 7)Yang N, Qin S et al. Apolipoprotein A-I mimetic peptide reverse D-4F improves the biological functions of mouse bone marrow-derived late EPCs via PI3K/AKT/eNOS pathway. Mol Cell Biochem. 2013. 8)焦鹏、杨娜娜、秦树存等.泰山白花丹参提取物体外对氧化应激损伤内皮祖细胞作用的研究. 中成药, 2013.收起

文献类型

科技成果

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