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作者

吴慧潇 王姗姗 姚阳阳 方丽 袁嘉欣 夏维波 赵家军 高聆 王延宙 徐潮

作者单位

²中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室 ¹山东第一医科大学附属省立医院内分泌科山东省内分泌代谢病临床医学中心山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所

刊名

中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志

年份

2022

卷号

第15卷

期号

第4期

页码

327-335

ISSN

1674-2591

关键词

遗传性骨骼发育不良 COL10A1基因突变 生物信息学分析 功能研究

分类号

R726.8

摘要

目的 对一个Schmid型干骺端软骨发育不良三代家系进行致病基因分析并探讨该突变在SMCD发病机制中的潜在作用，并探索SMCD基因型与表型的关系。方法 回顾性分析1例SMCD患儿的临床资料并定期随访，抽取患儿及家系成员的外周血进行全外显子组测序分析，针对可疑变异进行Sanger测序验证和生物信息学预测突变的致病性，并对突变蛋白质的三维结构进行建模，分析突变蛋白三级结构的变化。通过构建野生型和突变型COL10A1质粒，进行体外功能研究。通过PubMed数据库查询1997年1月至2021年8月既往报道对SMCD所有病例进行的文献综述和基因型-表型分析，总结COL10A1突变基因型-表型关系。结果 经全外显子测序检测到患儿COL10A1基因存在杂合突变,为未报道过的新变异。经家系验证分析，家系成员均未检测出此突变。生物信息学软件预测可能为有害变异。SWISS-MODEL同源建模显示该突变位于NC1结构域，预测突变蛋白产生截短的Ⅹ型胶原α-1链，引起Ⅹ型胶原蛋白α-1亚基的错误折叠和三聚体不正确组装。体外功能实验发现突变体α-1链表达降低，α-1链三聚体降低，而α-1链二聚体水平明显升高。基因...更多

目的 对一个Schmid型干骺端软骨发育不良三代家系进行致病基因分析并探讨该突变在SMCD发病机制中的潜在作用，并探索SMCD基因型与表型的关系。方法 回顾性分析1例SMCD患儿的临床资料并定期随访，抽取患儿及家系成员的外周血进行全外显子组测序分析，针对可疑变异进行Sanger测序验证和生物信息学预测突变的致病性，并对突变蛋白质的三维结构进行建模，分析突变蛋白三级结构的变化。通过构建野生型和突变型COL10A1质粒，进行体外功能研究。通过PubMed数据库查询1997年1月至2021年8月既往报道对SMCD所有病例进行的文献综述和基因型-表型分析，总结COL10A1突变基因型-表型关系。结果 经全外显子测序检测到患儿COL10A1基因存在杂合突变,为未报道过的新变异。经家系验证分析，家系成员均未检测出此突变。生物信息学软件预测可能为有害变异。SWISS-MODEL同源建模显示该突变位于NC1结构域，预测突变蛋白产生截短的Ⅹ型胶原α-1链，引起Ⅹ型胶原蛋白α-1亚基的错误折叠和三聚体不正确组装。体外功能实验发现突变体α-1链表达降低，α-1链三聚体降低，而α-1链二聚体水平明显升高。基因型-表型分析结果显示，携带截短突变或NC1结构域突变的患者比携带非截短突变或非NC1结构域突变的患者发病年龄更早，临床表型更严重。结论 COL10A1基因新发突变引起X胶原α-1链三聚化及组装异常，导致SMCD。COL10A1蛋白NC1结构域是SMCD的热点突变区域，携带NC1结构域突变患者发病年龄较早且临床症状更严重。收起

基金

国家自然科学基金

学科

【教育部学科】医学

文献类型

期刊

浏览量

25