易损斑块形成、破裂是造成动脉粥样硬化(AS)病变晚期急性心肌梗死、心源性猝死等临床急性症状的主要原因,而大量细胞凋亡尤其巨噬源性泡沫细胞凋亡是导致易损斑块形成,影响其稳定性的重要因素。因此进一步阐明巨噬源性泡沫细胞形成机制、探求干预巨噬细胞凋亡的措施或药物对阻止AS进展、降低心脑血管病事件发生率具有重要意义。近年来研究表明,内质网应激(ERS)凋亡途径参与巨噬细胞凋亡并与AS斑块易损性密切相关。氧化修饰低密度脂蛋白是AS发生发展的独立危险因素,但尚不清楚其在导致巨噬细胞泡沫化过程中是否触发ERS反应,而ERS凋亡途径是否可成为巨噬源性泡沫细胞的干预靶点。本项目的研究为深入认识巨噬源性泡沫细胞形成和凋亡机制以及探寻AS新的治疗靶点提供了新的思路。 本工作首先采用轻度和重度氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)与鼠源RAW264.7细胞共同孵育建立巨噬细胞荷脂化模型,采用Western blot、实时荧光定量PCR、小干扰RNA沉默等实验技术,研究巨噬细胞泡沫化过程中肌醇需求酶1 (IRE1)、转录激活因子6 (ATF6)、糖调节蛋白78 (GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)等ERS标志分子的表达变化,探讨不同氧化低密度脂蛋白对巨噬细胞ERS的诱导作用及其与巨噬细胞泡沫化和凋亡的关系。然后在ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化模型和ERS诱导剂衣霉素(TM)诱导的巨噬细胞ERS模型上,研究黄酮类化合物槲皮素对CHOP表达及其上游ATF6活化的影响,探讨槲皮素对巨噬细胞凋亡的调控作用及机制。 本项目的研究成果已在《Biochim Biophys Acta-Mol Cell Biol L》 (SCI收录,影响因子5.27)、《J Atheroscler Thromb》(SCI收录,影响因子2.93)、《Exp Biol Med》 (SCI收录,影响因子2.53)、《J Biol Chem》(SCI收录,影响因子4.65)、《生理学报》、《中国病理生理杂志》等国内外优秀期刊上发表研究论文9篇,并参加国家级学术会议荣获优秀青年论文二等奖2次,培养硕士研究生2名。 发表的代表性研究论文： [1] 姚树桐,桑慧,杨娜娜,康莉,田华,张颖,宋国华、秦树存*：氧化低密度脂蛋白诱导巨噬细胞内质网应激及CD36的可能作用 生理学报, 2010; 62 (5):433-440. [2] Yao S (姚树桐), Yang N, Song G, Sang H, Tian H, Miao C, Zhang Y, Qin S. Minimally modified low-density lipoprotein induces macrophage endoplasmic reticulum stress via toll-like receptor4. Biochim Biophys Acta. 2012; 1821(7)：954-963. [3] Yao S, Sang H, Song G, Yang N, Liu Q, Zhang Y, Jiao P, Zong C, Qin S. Quercetin protects macrophages from oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis by inhibiting the endoplasmic reticulum stress-C/EBP homologous protein pathway. Exp Biol Med. 2012; 237(7)：822-831. [4] Yao S, Zong C, Zhang Y, Sang H, Yang M, Jiao P, Fang Y, Yang N, Song G, Qin S. Activating transcription factor 6 mediates oxidized LDL-induced cholesterol accumulation and apoptosis in macrophages by up-regulating CHOP expression. J Atheroscler Thromb. 2013; 20(1):94-107. [5] 骆莹莹, 姚树桐, 王大新, 秦树存. 氧化应激在动脉粥样硬化发生发展中作用的研究新进展.中国介入心脏病学杂志.2013,21(1)：46-50. [6] 姚树桐,苗成,刘庆华,李妍妍,田华,王芸芸,马变颖,方永奇,秦树存. 槲皮素预处理对衣霉素所致巨噬细胞凋亡的抑制作用及机制. 生理学报, 2013, 65(1)：47-54. [7] 苗成,李金国,苗芳,焦鹏,田华,方永奇,秦树存,姚树桐 (通讯作者). 槲皮素对 ox-LDL 所致的小鼠巨噬细胞脂质蓄积和过氧 化的影响. 中国病理生理杂志, 2013, 29 (8):1370-1374. [8] Yao S (姚树桐), Miao C, Tian H, Sang H, Yang N, Jiao P, Han J, Zong C, Qin S. Endoplasmic reticulum stress promotes macrophage-derived foam cell formation by up-regulating cluster of differentiation 36 (CD36)expression. J Biol Chem. 2014; 289(7)：4032-4042. [9] 姚树桐,秦树存. 内质网应激在动脉粥样硬化发生发展和防治中的作用. 中国病理生理杂志, 2014, 30 (2):374-379.收起
